容器密封性測試

CCIT密封性測試

包裝容器密封完整性測試

生物藥物和化學(xué)藥物在結(jié)構(gòu)復(fù)雜性、靶向性、開發(fā)成本、生產(chǎn)過程難度和給藥方法等方面存在差異。化學(xué)藥物是通過化學(xué)合成生產(chǎn)的藥物，分子量一般為 1000Da 下面。由于結(jié)構(gòu)相對簡單，阿司匹林、維生素等生產(chǎn)、仿制和純化難度相對較低 C、小分子靶向藥物、蛋白質(zhì)降解藥物等 5000Da，空間結(jié)構(gòu)復(fù)雜，三維結(jié)構(gòu)多樣，靶向性強，副作用小，不易模仿，技術(shù)壁壘高。例如，抗體藥物、疫苗、血液制品、肽、重組治療蛋白和基因細胞治療、ADC 藥物等，都是流行的生物藥物。

生物藥物中的活性成分通常對外部環(huán)境因素非常敏感，包括氧氣、臭氧、電甚至光等刺激因素。生物藥物包裝密封試驗一直是制藥公司的痛點，因為很難找到*無損的檢測方法，傳統(tǒng)的檢測方法包括色水法、微生物挑戰(zhàn)法屬于破壞性試驗，市場上常見的高壓放電法等物理檢測方法對生物藥物的活性成分有潛在的損害，特別是當(dāng)電壓設(shè)置不當(dāng)、暴露時間長或電極距離過近時，很容易損害生物藥物的活性成分，這種現(xiàn)象是PDA美國藥典U在研究文獻中有一些報道SP 1207還指出，在應(yīng)用高壓放電法時，需要驗證該方法對產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。

高壓放電法是生物產(chǎn)品的解決方案。高壓放電方法的原理是在待測樣品上添加高壓電，根據(jù)無缺陷包裝和缺陷包裝電氣參數(shù)的差異判斷包裝是否泄漏。微電流高壓放電方法要求包裝本身不導(dǎo)電，內(nèi)部藥品（一般灌裝量大于30%）導(dǎo)電，因此不適合檢測粉針劑和凍干針劑。適用于各種注水，特別適用于懸浮液、乳狀液、高濃度蛋白質(zhì)、粘性液體及各種生物制品等非常規(guī)注水。如果用真空檢漏法檢測這些非常規(guī)的水針注射，很容易堵塞漏孔，特別是小漏點，導(dǎo)致漏點產(chǎn)品誤檢為無漏點。如果產(chǎn)品放置一段時間或反復(fù)測試，則泄漏孔更容易堵塞。

美國藥典同時引用了合規(guī)高壓放電法和真空衰減法。高壓放電法作為真空衰減法的補充方法，可以聯(lián)合解決各種注射劑的泄漏檢測，包括粉針劑、凍干劑、常規(guī)注射劑和非常規(guī)注射劑，以應(yīng)對嚴格法規(guī)帶來的挑戰(zhàn)。

近年來，中國關(guān)于注射劑一致性評估的法規(guī)明確要求進行包裝緊密性驗證。由于注射劑種類繁多，一些注射劑，尤其是生物制品，有非傳統(tǒng)的水針頭，如懸浮液、乳液、蛋白質(zhì)或粘性液體。目前流行的真空衰減法不能解決此類藥物的應(yīng)用，微電流高壓放電法將是理想的選擇。與傳統(tǒng)的高壓放電：

01 高壓放電法在不損壞封裝的情況下進行正常檢測，可以使用比傳統(tǒng)高壓放電法更低的高壓進行檢測，但仍然可以獲得更好的檢測靈敏度。因此，可以避免高電壓設(shè)置對包裝造成的潛在損壞，尤其是用于檢測針尖薄弱的安瓿時。

02當(dāng)相同的高壓檢測產(chǎn)品用于無破損藥品時，微電流高壓放電法在包裝內(nèi)壁產(chǎn)生的電壓是傳統(tǒng)高壓放電法的1/20，大大降低了藥品在包裝內(nèi)破損的概率。

03不要破壞生物活性物質(zhì)和產(chǎn)品的穩(wěn)定性。由于可以使用相對較低的高壓進行檢測，并且在檢測期間傳輸?shù)桨b內(nèi)壁的電壓顯著降低，因此可以避免對生物活性物質(zhì)或產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。研究表明，傳統(tǒng)的高壓放電方法可能會破壞生物活性物質(zhì)或產(chǎn)物的穩(wěn)定性。

04降低了對液體傳導(dǎo)性的要求。傳統(tǒng)的高壓放電法要求液體電導(dǎo)率大于5μS/cm，而微電流高壓放電法可檢測1μS/cm的液體電導(dǎo)率，如注射用水或無明顯導(dǎo)電物質(zhì)（如鹽）。因此，微電流高壓放電法的應(yīng)用范圍更廣。

05微電流高壓放電法的靈敏度較好。與傳統(tǒng)的高壓放電法相比，微電流高壓放電法的靈敏度是傳統(tǒng)高壓放電法的兩倍以上，數(shù)據(jù)分離效果更好，可以避免因靈敏度不足而導(dǎo)致的假陰性和假陽性結(jié)果。

06檢測過程中幾乎沒有臭氧。由于高壓放電暴露，它是將空氧氣中的氣體轉(zhuǎn)化為臭氧。傳統(tǒng)的高壓放電方法在檢測過程中容易產(chǎn)生臭氧，通常可達數(shù)百ppb。由于臭氧具有很強的氧化性，這種濃度的臭氧可能會影響藥物的穩(wěn)定性或使藥物變質(zhì)。